SECUAH 2026 > Toledano-Martín etal 2026

dianas | Vol 15 No 1 | marzo 2026 | e202603x015

Papel del canal de potencial transitorio mucolipina 1 (TRPML1) en la enfermedad de Huntington.

Amanda Toledano-Martín, Milagros Lerma, Ana Gómez, Tamara Villanueva-Blanco, Alberto Alcázar, Óscar Pastor, María J. Casarejos, Rebeca Busto

Hospital Universitario Ramón y Cajal-IRYCIS, Madrid, Spain.

amanda.toledano19@gmail.com

XI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2026.
XX Simposio de Dianas Terapéuticas.
16 a 18 de marzo, 2026. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Enfermedad de Huntington; vesículas extracelulares; tráfico intracelular de lípidos; TRPML1

Resumen

La enfermedad de Huntington (HD) es una patología neurodegenerativa hereditaria causada por una mutación en el gen que codifica la huntingtina, que genera una expansión de poliglutamina en el extremo N-terminal de la proteína. Esta alteración se asocia a la degeneración progresiva del tejido estriado y cortical, provocando manifestaciones motoras, cognitivas y conductuales. En los últimos años se han evidenciado alteraciones relevantes en la homeostasis lipídica y en el tráfico endolisosomal, con acumulación de lípidos en compartimentos intracelulares, características que recuerdan a las observadas en enfermedades de depósito lisosomal y que podrían contribuir a la progresión neurodegenerativa. Por otro lado, el canal de potencial transitorio mucolipina 1 (TRPML1), localizado en la membrana lisosomal, desempeña un papel esencial en la movilización de Ca2+ desde este orgánulo, regulando el tráfico endolisosomal y procesos clave como la autofagia. La activación farmacológica de este canal mediante el agonista ML-SA1 ha mostrado efectos beneficiosos sobre la acumulación lipídica en modelos de enfermedades de depósito lisosomal, por lo que nos planteamos como posible estrategia terapéutica en la HD.
En este estudio se ha empleado un modelo in vitro de HD, STHdhQ111/Q111, y su línea control STHdhQ7/Q7, con el objetivo de analizar las alteraciones lipídicas y endolisosomales, así como el impacto del tratamiento con ML-SA1 sobre el tráfico intracelular y la liberación de vesículas extracelulares.
Los resultados muestran que el modelo celular de HD presenta acumulación de lipoproteínas de baja densidad y esfingomielina, junto con aumento de los marcadores antígeno endosómico temprano 1 (EEA1) y proteína de membrana asociada a lisosomas 1 (Lamp1), lo que indica un defecto en el sistema endolisosomal. Asimismo, se observó desorganización del aparato de Golgi y reducción del colesterol esterificado, evidenciando una alteración del metabolismo lipídico. El tratamiento con ML-SA1 logró revertir parcialmente estos fenotipos, reduciendo el acúmulo intracelular de lípidos y normalizando su distribución. Este efecto dependió de la liberación de Ca2+ lisosomal, ya que fue abolido por el quelante BAPTA-AM. Además, la activación de TRPML1 promovió un incremento en la secreción de vesículas extracelulares, lo que sugiere un mecanismo alternativo de eliminación de lípidos acumulados.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que la disfunción endolisosomal constituye un elemento central en el modelo celular de Huntington, y señalan a TRPML1 como diana prometedora para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas orientadas a restaurar la homeostasis lipídica.