SECUAH 2025 > Figuer etal 2025

dianas | Vol 14 No 1 | marzo 2025 | e202503x012

Estudio multi-ómico de la disfunción endotelial inducida por sueros urémicos

Andrea Figuer^1,2,a, Gemma Valera-Arévalo^3,4, María Teresa Alonso⁵, Fátima Milhano Santos⁶, Laura Clavaín⁷, Guillermo Bodega⁸, Patricia de Sequera^9,10, Rafael Ramírez^1,2, Julia Carracedo^3,4, Matilde Alique^1,2

1. Departamento de Biología de Sistemas, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  2. Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), 28034 Madrid, España.  3. Departamento de Genética, Fisiología y Microbiología, Universidad Complutense, 28040 Madrid, España.  4. Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (imas12), 28040 Madrid, España.  5. Laboratorio de Espectrometría de Masas, Universidad Autónoma de Madrid, Campus de Cantoblanco, 28049 Madrid, España.  6. Laboratorio de Biología Celular en Enfermedades Renales, IIS-Fundación Jiménez Díaz-Universidad Autónoma Madrid, 28040 Madrid, España.  7. EGO Genomics, Parque Científico de la Universidad de Salamanca, 37185 Villamayor, Salamanca, España.  8. Departamento de Biomedicina y Biotecnología, Universidad de Alcalá, 28871 Alcalá de Henares, Madrid, España.  9. Sección de Nefrología, Hospital Universitario Infanta Leonor, 28031 Madrid, España.  10. Universidad Complutense, 28040 Madrid, España. 

a. andrea.figuer@edu.uah.es; andrea.figuer@salud.madrid.org 

X Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XIX Simposio de Dianas Terapéuticas.
17 a 21 de marzo, 2025. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Keywords: Endotelio; Enfermedad Renal Crónica; Ómicas; microARN; Uremia

Abstract

La enfermedad renal crónica (ERC) causa uremia y acumulación de toxinas urémicas en sangre, que contribuyen al deterioro funcional endotelial y al incremento del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, que son la principal causa de mortalidad en la ERC. El objetivo de este estudio fue caracterizar los cambios en la expresión génica en un modelo in vitro de disfunción endotelial inducida por sueros urémicos (SU), y analizar los mecanismos biológicos subyacentes.
Para ello, se generó un pool de SU procedente de 32 pacientes con ERC en hemodiálisis y se analizaron las toxinas urémicas presentes mediante espectrometría de masas, comparándolas con el suero control (SC) comercial. Células endoteliales (HUVEC) se trataron con 10% de SU o SC durante 72 horas y sus transcritos y los microRNA se analizaron mediante técnicas transcriptómicas. Por último, se realizaron análisis de sobrerrepresentación y un análisis de enriquecimiento de conjuntos génicos para relacionar las alteraciones génicas con funciones celulares.
La espectrometría de masas reveló una mayor concentración de toxinas urémicas en SU comparado con SC, principalmente fenil-acetil glutamina, ácido hipúrico e indoxil sulfato. En el endotelio tratado con SU, el análisis RNA-seq reveló el aumento de la expresión de genes relacionados con el estrés del retículo endoplásmico y el mal plegamiento de proteínas, y de genes de respuesta a hipoxia. En contraste, se observó el descenso de la expresión de genes implicados en la proliferación, la señalización por ERK1/2, la síntesis de óxido nítrico, la organización de la matriz extracelular y la angiogénesis. Además, se identificó un incremento de microRNA que regulan negativamente la migración endotelial, la angiogénesis, y la producción de citoquinas proinflamatorias, mientras que los microRNA que disminuyen participan en la regulación de la proliferación y la migración.
En conclusión, la uremia produce daño endotelial por diferentes mecanismos, incluyendo la acumulación de proteínas mal plegadas que provocan estrés en el retículo endoplásmico, favoreciendo la inflamación y la apoptosis. Se desregulan los mecanismos de control de la inflamación, del estrés oxidativo y de la funcionalidad endotelial normal como la capacidad de migración, la angiogénesis y la producción de óxido nítrico (vasodilatador). Estas alteraciones contribuyen a la disfunción vascular y se relacionan con un envejecimiento acelerado descrito en pacientes con ERC. Este estudio ofrece nuevas perspectivas para el desarrollo de estrategias terapéuticas que mitiguen el daño endotelial asociado a la ERC.