SECUAH 2024 > Díaz-Gago etal 2024

dianas | Vol 13 No 1 | marzo 2024 | e202403x040

Las células tumorales tiroideas dependen de la autofagia y de la respiración mitocondrial para resistir a la inhibición de BRAF^V600E

Sergio Díaz-Gago, Javier Vicente-Gutiérrez, José Manuel Ruiz-Rodríguez, Antonio Chiloeches, Pablo Baquero

Universidad de Alcalá

sergio.diazgago@uah.es

IX Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2024.
XVIII Simposio de Dianas Terapéuticas.
18 a 22 de marzo, 2024. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Cáncer de tiroides; BRAF; metabolismo; autofagia

Resumen

El carcinoma anaplásico tiroideo (ATC) es el subtipo de cáncer de tiroides más agresivo y, aunque es poco frecuente (1-2% de todos los cánceres de tiroides), presenta una supervivencia media muy baja (3-6 meses después del diagnóstico). La proteína oncogénica que aparece con más frecuencia en los ATC es BRAF^V600E, la cual provoca la activación constitutiva vía de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPKs), favoreciendo así la progresión tumoral. Aunque el uso de inhibidores selectivos de BRAF^V600E muestran cierta respuesta, en muchos de los casos se desarrollan resistencias, por lo que es necesaria la búsqueda de nuevas terapias para el tratamiento de tumores con dicha mutación.

Por otra parte, durante los últimos años se ha demostrado que las células cancerosas pueden adaptar su metabolismo celular para mantener una alta tasa proliferativa, sobrevivir ante cambios en el ambiente y resistir a los tratamientos antitumorales. Por ello, el estudio del metabolismo de las células tumorales tiroideas podría aprovecharse para diseñar nuevas estrategias terapéuticas. De esta manera, en este trabajo nos planteamos estudiar las dependencias metabólicas de células tumorales tiroideas portadoras del mutante BRAF^V600E, con el objetivo de encontrar nuevas dianas que permitan aumentar la eficacia de la inhibición de BRAF^V600E.

Nuestros resultados muestran que la mayor parte de la respiración mitocondrial de nuestras células tumorales se debe a la oxidación de ácidos grasos. Además, la inhibición de la autofagia, un proceso catabólico en el que los componentes celulares se reciclan mediante su incorporación a los lisosomas, provoca una disminución de la respiración celular debido a una menor oxidación de ácidos grasos. A pesar de que la autofagia está relacionada con la degradación de gotas lipídicas, observamos que este proceso no es el responsable de la disminución de la respiración tras la inhibición de la autofagia. Sin embargo, demostramos que la disminución de la respiración provocada por la falta de autofagia se debe a una disfunción mitocondrial, caracterizada por una reducción de los niveles de componentes de la cadena de transporte de electrones, un aumento en la cantidad de especies reactivas de oxígeno y una mayor fragmentación mitocondrial. Además, nuestros resultados indican que para compensar la falta de energía que provoca la inhibición de la autofagia, las células aumentan la glucolisis, lo cual es imprescindible para su supervivencia. Por último, en este trabajo demostramos que la resistencia a la inhibición de BRAF^V600E depende de los niveles de respiración celular. Así, cuando forzamos a las células a depender de la respiración mitocondrial, la resistencia a la inhibición de ^V600EBRAF se ve incrementada, mientras que cuando inhibimos la respiración mitocondrial, a través del bloqueo de la autofagia, dichas células presentan mayor sensibilidad al tratamiento con inhibidores de BRAF^V600E Por tanto, nuestro trabajo apoya el uso combinado de inhibidores de BRAF^V600E junto con inhibidores de la respiración mitocondrial para eliminar las células tumorales tiroideas que expresan BRAF^V600E.