SECUAH 2021 > Peña-Asensio etal 2021

dianas | Vol 10 No 1 | marzo 2021 | e202103d01

Restauración de la respuesta CD8 VHB-específica mediante bloqueo PD-L1 más IL-15 en la hepatitis crónica B eAg(-) con tratamiento corto con análogos de nucleos(t)idos.

Julia Peña-Asensio, Henar Clavo, Joaquín Míquel, Eduardo Sanz-de-Villalobos, Alejandro González-Praetorius, Miguel Torralba, Juan-Ramón Larrubia

Hospital Universitario de Guadalajara. Universidad de Alcalá.

hlnd.julia@gmail.com

VI Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2021.
29 de marzo a 30 de abril, 2021. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. España.

Palabras clave: Virus Hepatitis B; Linfocitos T CD8-VHB específicos; PD-1; IL-15; Inmunometabolismo

Resumen

Antecedentes y objetivos: El restablecimiento de una respuesta celular citotóxica virus hepatitis B (VHB)-específica durante el tratamiento de la hepatitis crónica B eAg(-) (HCBeAg(-)) con análogos de nucleos(t)idos (AN) podría conducir a la cura funcional. El bloqueo de la molécula PD-1 podría favorecer la restauración de las células T durante el tratamiento con AN. Sin embargo, el bloqueo de PD-1 podría ser insuficiente en los casos con un corto periodo (CP) de tratamiento, posiblemente debido al deterioro mitocondrial de las células CD8 exhaustas. La interleucina (IL)-15 podría reprogramar el metabolismo mitocondrial y favorecer la reversión del agotamiento de éstas células. Métodos: En pacientes con HCBeAg(-) HLA-A2+ tratados con AN (N=46), y en portadores inactivos (PI) (N=26), comprobamos la frecuencia periférica y la capacidad de expansión de las células CD8+ específicas de HBVcore18-27, según la duración del tratamiento con AN (<78 meses: CP; ≥78 meses: largo periodo (LP)). Para el análisis mitocondrial se midió la expresión de PGC1a, Glut1 y CPT1a después de expansión, en presencia de IL-2 o IL-15 en pacientes PI. En los pacientes en tratamiento, evaluamos el papel de anti-PD-L1, IL-15 y el tratamiento combinado de ambos en la reactividad de las células T después de estimulación in vitro antígeno (Ag)-específica. Visualizamos las células T CD8 específicas del VHB mediante citometría de flujo tras la tinción con complejos pentaméricos HLA-A2/péptidos. Resultados: La frecuencia ex-vivo de células CD8 específicas contra el epítopo VHBcore18-27 fue mayor en los casos tratados por un LP en comparación con los pacientes con tratamiento por CP y pacientes PI (p=0.006). La capacidad de expansión tras la estimulación in vitro Ag-específica se conservó en todos los pacientes tratados por LP y en el 75% de los PI, pero sólo en el 50% de los casos con CP de tratamiento (p=0.006). La IL-15 aumentó la expresión de PGC1a (p=0.008) y CPT1a (p=0.028) y disminuyó la expresión de Glut1 (p<0.05) en las células T CD8 HBVcore18-27-específicas. El efecto sinérgico de anti-PD-L1 más IL-15 restauró la reactividad de las células T en todos los casos con CP de tratamiento con AN, mientras que este efecto no se observó al administrar los tratamientos por separado (p<0.001). Conclusión: El tratamiento con AN puede restaurar la reactividad de la respuesta de las células T CD8 VHB-específica en caso de un tratamiento prolongado. En pacientes con un CP de tratamiento, los AN revierten el agotamiento de las células T solamente en el 50% de los casos. El bloqueo la molécula co-estimuladora negativa PD-1 junto con la reprogramación mitocondrial mediante IL-15 es capaz de restablecer la reactividad de las células T VHB-específicas en todos los pacientes con un CP de tratamiento. Esta combinación podría considerarse como una potencial estrategia para lograr la cura funcional en los pacientes con HCBeAg(-) tratados con AN, independientemente de la duración del tratamiento.