El tumor maligno derivado de los hepatocitos es el más común en adultos y se denomina carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma (HCC). Dado los beneficios que demuestran actualmente los cocteles de dogas, permitiendo reducir las dosis de tratamientos y con ellos los efectos secundarios o la resistencia al tratamiento, el objetivo de este trabajo ha sido valorar en células de hepatocarcinoma (HCC), los efectos antitumorales del tratamiento combinado de la capsaicina (CAP), el agente responsable de las propiedades picantes de los pimientos; y el sorafenib (SF) único fármaco utilizado actualmente en quimioterapia para los estadios avanzados de hepatocarcinoma. Los resultados obtenidos muestran que la combinación de los dos fármacos tienen un efecto inhibitorio del crecimiento celular mucho mayor que cada compuesto por separado en dos líneas celulares de HCC, HepG2 y Huh-7. Con la ayuda de un análisis isobolografico pudimos demostrar que las combinaciones estudiadas producen una interacción sinérgica. Los resultados indican que el tratamiento combinado de capsaicina y sorafenib podrían mejorar la eficacia del sorafenib presentando una alternativa para el tratamiento de HCC.

El objetivo de este trabajo ha sido sintetizar capsaicina (CAP) y anandamida (AEA) marcadas con un compuesto fluorescente (BDP) y la formación de un agregado CAP-BDP, con tamaño de nanopartícula. Con estos compuestos se estudió la cinética de entrada en células tumorales de próstata LNCaP y PC-3 por microscopía confocal. Numerosas investigaciones, muestran que el tratamiento con nanopartículas alcanza preferentemente la región tumoral por efecto de permeación y retención “EPR”, mejorando la eficacia del tratamiento y disminuyendo los efectos secundarios del mismo. Analizamos in vivo el efecto antitumoral del agregado CAP-BDP en comparación con el monómero CAP-BDP. La administración del agregado CAP-BDP redujo significativamente el crecimiento de los tumores derivados de las células PC-3, desde el comienzo del tratamiento.

CDK8 y su parálogo CDK19 son quinasas dependientes de ciclina y junto con CDK7 y CDK9 pertenecen al grupo de quinasas que fosforilan el dominio C- Terminal de la (CTD) ARN polimerasa II, regulando así la transcripción. Varios estudios han mostrado que una alta sobreexpresión y actividad de CDK8 podría producir una progresión maligna en cáncer colorrectal y cáncer gástrico donde siendo CDK8 un marcador de mal pronóstico. Recientemente, la amplificación génica de CDK8, CDK19, CCNC y MED13 en cáncer de mama se ha relacionado con una respuesta pobre a la terapia adyuvante. Estos resultados sugieren que los inhibidores de CDK8 pueden convertirse en una clase única de fármacos anticancerosos que podrían aumentar la eficacia de las terapias antitumorales. Para la identificación de inhibidores de CDK8/CDK19 llevamos a cabo una campaña de screening de 2627 compuestos procedentes de dos librerías: ETP-CNIO y JHU. Se identificaron varios compuestos cabeza de serie con IC50 del orden nanomolar pertenecientes a 3 series químicas diferentes. Más tarde, se realizó una fase de “Hit Generation,” mediante diseño racional de fármacos generando nuevos inhibidores dentro de un espacio químico patentable. Una nueva serie química de inhibidores de CDK8/19 fue identificada con la que se inició una fase exploratoria “Hit to lead” mediante la introducción de diferentes modificaciones estructurales en el compuesto cabeza de serie, de esta forma hemos identificado 50 nuevos análogos con potencia en rango inferior a 10nM y alta selectividad frente a otras CDKs (CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK9). Los compuestos mostraron actividad celular bloqueando la fosforilación STAT1 en un rango nanomolar bajo, correlacionado bien con los datos bioquímicos. Los compuestos fueron ensayados en un panel de líneas celulares tumorales, mostrando un perfil definido en términos de sensibilidad con GI50s que van desde valores nanomolar a micromolar bajos. Estos inhibidores inducen la muerte celular en ensayos de dosis respuesta. La nueva serie química muestra un perfil “Drug-like” en términos de propiedades de solubilidad, permeabilidad, estabilidad microsomal, no presentando citotoxicidad hepática (CYP-450) ni sobre Herg.